Improved computational performance of MFA using elementary metabolite units and flux coupling

作者: Patrick F. Suthers, Young J. Chang, Costas D. Maranas
单位: Department of Chemical Engineering, The Pennsylvania State University, University Park, PA 16802, USA
杂志: Metabolic Engineering（2009）
DOI: 10.1016/j.ymben.2009.10.002
所属领域: 代谢工程
关键词: Constraint-based modelingExperimental designIsotope labelingMetabolic flux analysisOptimization
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解决的核心问题

大规模代谢通量分析（MFA）面临计算负担重的问题，特别是在扩展同位素映射模型时，如何提高计算效率以满足更大规模（如全基因组）模型的需求

研究策略

结合基本代谢单元（EMU）框架与通量耦合分析，并扩展OptMeas方法为EMU表示，应用于包含238个反应的大肠杆菌同位素映射模型

研究路线图

100%

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核心内容

该研究针对大规模代谢通量分析（MFA）中计算负担过重的问题，将基本代谢单元（EMU）框架与通量耦合分析相结合，并将其应用于一个包含238个反应的大肠杆菌同位素映射模型。作者同时将测量集选择方法OptMeas扩展至EMU表示。结果表明，EMU与通量耦合联合使用可使变量数较原始独立变量分解（IDV）模型减少10倍；完整EMU网络含3912个质量同位素异构体，仅为原始IDV模型的22.6%，缩减后的EMU模型进一步降至14.1%。通量耦合分析发现270个通量中有78个属于14个完全耦合组，可减少14%非固定反应的置信区间计算。OptMeas在EMU表示下的计算时间仅为IDV版本的2%，且无需预先选择测量即可一次性给出建议，例如推荐增加柠檬酸测量以解决TCA循环通量不可识别问题。该工作显著降低了大规模MFA的计算负担，为向全基因组尺度模型扩展提供了可行路径。

创新点

首次将EMU框架应用于238反应的大规模模型；通量耦合分析将完全耦合通量分组，减少置信区间计算次数；OptMeas基于EMU表示实现测量集选择，计算时间大幅降低

研究对象（4）

底盘细胞	代谢通路	基因	蛋白	功能	说明
Escherichia coli	中心碳代谢（EMP糖酵解、ED途径、TCA循环、磷酸戊糖途径、回补反应、氨基酸生物合成/降解）	—	—	催化	包含238个反应的大规模同位素映射模型，用于通量解析，并采用EMU框架建模
Escherichia coli	amorphadiene生物合成途径	—	—	催化	生产青蒿素前体amorphadiene，通量耦合分析显示9个通量形成完全耦合模块
Escherichia coli	能量代谢（氧化磷酸化、底物水平磷酸化、转氢酶）	—	—	能量供给	模型显式平衡ATP、NADH、NADPH等辅因子，包括呼吸链和转氢酶反应
Escherichia coli	底物/产物跨膜转运	—	—	转运	包括葡萄糖摄取（EX_glc-d）、乙酸分泌（ACt6）、amorphadiene转运（AMDNt）等，是OptMeas建议的必需通量测量

关键发现

EMU与通量耦合联合使用使变量数较原始IDV模型减少10倍
完整EMU网络有3912个质量同位素异构体，占原始IDV模型的22.6%，缩减EMU模型进一步降至14.1%
通量耦合分析显示270个通量中有78个属于14个完全耦合组，可减少14%非固定反应的置信区间计算
OptMeas在EMU表示下计算时间仅为IDV版本的2%，且无需预先选择任何测量，能一次性给出测量集建议，如推荐增加柠檬酸（citrate）测量以解决TCA循环通量不可识别问题

研究结论

EMU框架与通量耦合的结合显著降低了大规模代谢通量分析的计算负担，提高了通量解析和测量集选择效率，使模型向更大规模（如全基因组）扩展成为可能