Theoretical Study of Natural Product Biosynthesis Using Computational Chemistry

作者: Hajime Sato
单位: Interdisciplinary Graduate School of Medicine and Engineering, University of Yamanashi, 4-4-37 Takeda, Kofu, Yamanashi 400-8510, Japan; PRESTO, Japan Science and Technology Agency, Kawaguchi, Saitama 332-0012, Japan
杂志: Chemical and Pharmaceutical Bulletin（2024）
DOI: 10.1248/cpb.c24-00082
所属领域: 计算化学
关键词: 密度泛函理论生物合成萜烯计算化学
阅读原文: 查看 PDF 原文

解决的核心问题

天然产物生物合成途径复杂，仅靠实验化学难以完全阐明反应机制，需要结合计算化学方法揭示萜类环化等复杂反应机理。

研究策略

采用密度泛函理论（DFT）计算与实验验证相结合的策略，对多种萜类化合物的环化反应和碳正离子重排过程进行理论模拟与机理分析。

研究路线图

100%

下载 .drawio 源文件

核心内容

该研究采用密度泛函理论计算与实验验证相结合的策略，系统解析了多种萜类天然产物生物合成中的复杂环化反应与碳正离子重排机制。研究精确模拟了环辛他汀独特的5/8/5三环骨架经11步连续反应的构建过程，揭示了环丙基甲基正离子与高烯丙基正离子之间的平衡控制着关键C–C重排；针对sesterfisherol的研究证实F191位点的CH–π相互作用对产物选择性不可或缺，该位点突变可致合成受阻；trichobrasilenol的重排被证明源于非经典碳正离子平衡，而mangicol的生物合成则涉及两个连续仲碳正离子形成后经C–C键断裂稳定为叔碳正离子的过程。研究还验证了仲碳正离子可作为真实反应中间体。这些发现表明，计算化学能够揭示实验手段难以探测的反应细节，与实验科学协同可显著推进对天然产物多样性生成机制的理解，为萜类化合物的理性生物合成设计提供理论支撑。

创新点

1) 精确模拟了环辛他汀等萜类的多步环化反应；2) 发现CH-π相互作用决定产物选择性；3) 揭示了非经典碳正离子（如高烯丙基正离子）在萜类环化中的关键作用；4) 验证了仲碳正离子作为真实中间体的存在。

研究对象（8）

底盘细胞	代谢通路	基因	蛋白	功能	说明
Streptomyces melanosporofaciens M1614-43F2	二萜生物合成	—	萜类环化酶	催化	环辛他汀具有5/8/5三环骨架，经11步连续反应生成
真菌（霉菌）	二倍半萜生物合成	—	萜类环化酶（F191位点参与CH-π相互作用）	催化	F191突变导致sesterfisherol合成受阻
—	二倍半萜生物合成	—	萜类环化酶	催化	quiannulotene与sesterfisherol共享共同中间体，形成四元环
—	萜类生物合成	—	萜类环化酶	催化	trichobrasilenol重排涉及环丙基甲基正离子与高烯丙基正离子的平衡
—	萜类生物合成	—	萜类环化酶	催化	asperterpenol与preasperterpenoid来自共同中间体，构象控制化学选择性
—	萜类生物合成	—	萜类环化酶	催化	preasperterpenoid与asperterpenol生物合成途径相互关联
—	萜类生物合成	—	萜类环化酶	催化	spiroviolene为综述提及的萜类化合物之一
—	萜类生物合成	—	萜类环化酶	催化	mangicol生物合成中存在两个连续仲碳正离子，随后C-C键断裂生成叔碳正离子

关键发现

萜类化合物已鉴定超过80000种
环辛他汀具有独特的5/8/5三环骨架，其生物合成经过11步连续反应
DFT计算揭示环丙基甲基正离子与高烯丙基正离子的平衡控制关键C-C重排
对于sesterfisherol，F191位点的CH-π相互作用不可或缺，突变F191导致合成受阻
trichobrasilenol的重排实际是非经典碳正离子平衡
mangicol的生物合成中形成两个连续仲碳正离子，并通过C-C键断裂稳定为叔碳正离子。

研究结论

DFT计算能够揭示实验方法难以探测的萜类环化反应细节，计算化学与实验科学协同是阐明天然产物生物合成机制的有力工具。