Natural Products for Type II Diabetes Treatment
- 作者
- Amruta Bedekar, Karan Shah, Mattheos Koffas
- 杂志
- Advances in Applied Microbiology（2010）
- DOI
- 10.1016/S0065-2164(10)71002-9
- 所属领域
- 代谢工程
- 关键词
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解决的核心问题
系统总结用于II型糖尿病治疗的天然产物（尤其是消化酶抑制剂）的生产方法、生物合成途径及临床效果，并探讨其异源生产的可行性。
研究策略
综述了阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、花青素、松树皮提取物、二甲双胍等天然产物的来源、作用机制、生产方法（包括工业发酵、化学合成与生物合成结合）及其对高血糖的影响，重点介绍了阿卡波糖在 Actinoplanes sp. SE50/110 中的生物合成基因簇和途径，以及花青素在大肠杆菌中的异源生产。
核心内容
该综述系统总结了用于II型糖尿病治疗的各类天然产物，重点聚焦α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物的来源、生物合成途径、生产方法及临床疗效，并探讨了异源生产植物活性化合物的可行性。文章详细解析了阿卡波糖在 Actinoplanes sp. SE50/110 中完整的 acb 基因簇及其推测的生物合成步骤，在最优发酵条件下其产量可达 1 g/L、终浓度 98%；同时介绍了米格列醇采用 Gluconobacter oxydans 生物催化与化学合成相结合的生产工艺，并探讨了花青素在大肠杆菌中的异源表达策略。临床数据显示，在 STOP-NIDDM 研究中阿卡波糖使糖尿病进展风险降低 25%，CDPS 研究中该风险降低达 87.8%，单药治疗52周可使HbA1c降低约0.9%；伏格列波糖对猪小肠二糖酶的抑制作用比阿卡波糖强33倍。尽管这类药物临床有效，但胃肠道副作用明显，而植物来源化合物如花青素潜力更大，规模化生产却仍是瓶颈。该文指出，通过深入理解天然产物的生物合成途径并在简单微生物宿主中实现异源生产，有望为II型糖尿病治疗提供可持续的新药来源。
创新点
系统梳理了阿卡波糖完整的 acb 基因簇及其推测的生物合成步骤；介绍了米格列醇利用 Gluconobacter oxydans 进行生物催化与化学合成结合的生产工艺；提出了通过异源微生物生产植物来源活性化合物的新方向。
研究对象（26）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbA | dTDP-glucose synthase | 催化 | 催化 dTDP-葡萄糖形成的第一步 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbB | dTDP-glucose-4,6-dehydratase | 催化 | 将 dTDP-D-葡萄糖转化为 dTDP-4-酮-6-脱氧葡萄糖 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbC | C7-cyclitol cyclase | 催化 | 负责合成2-表-5-表-缬氨酸酮 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbD | Acarivosyltransferase | 催化 | 胞外修饰阿卡波糖的糖基转移酶 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbE | Acarbose-resistant α-amylase | 催化 | 胞外酶，对阿卡波糖有抗性 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbF | Carbohydrate ABC transporter | 转运 | ABC转运体膜结合组分 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbG | Carbohydrate ABC transporter | 转运 | ABC转运体膜结合组分 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbH | Carbohydrate ABC transporter | 转运 | 胞外脂蛋白 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbI | Glycosyl transferase | 催化 | 推测催化糖基转移反应 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbJ | Putative hydrolase | 催化 | 推测的水解酶 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbK | Acarbose-7-kinase | 催化 | 被证实不能磷酸化2-表-5-表-缬氨酸酮 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbL | Polyol dehydrogenase | 催化 | 催化C-1酮基还原为5-表-缬氨醇-7-磷酸 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbM | Cyclitol-7-kinase | 催化 | 催化2-表-5-表-缬氨酸酮的C7磷酸化 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbN | Oxidoreductase | 催化 | 可能催化1-表-缬氨醇-7-磷酸的合成 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbO | Cyclitol-7-phosphate epimerase | 催化 | 催化2-表-5-表-缬氨酸酮-7-磷酸的2位差向异构化 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbP | — | — | 功能未知 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbQ | Amylomaltase | 催化 | 参与糖代谢 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbR | NDP-polyol synthase | 催化 | ADP-葡萄糖合成酶样蛋白，催化C-1位核苷化 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbS | Putative glycosyl transferase | 催化 | 推测的糖基转移酶 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbU | Putative cyclitol kinase | 催化 | 推测的环醇激酶 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbV | Aminotransferase | 催化 | 催化dTDP-4-酮-6-脱氧-D-葡萄糖的胺化 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbW | ATP binding component of ABC exporter | 转运 | ABC输出蛋白的ATP结合组分 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbX | ABC transporter | 转运 | ABC转运体 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbY | ABC exporter | 转运 | ABC输出蛋白 |
| Actinoplanes sp. SE50/110 | acarbose biosynthesis | acbZ | α-Amylase | 催化 | 胞外α-淀粉酶 |
| Gluconobacter oxydans | miglitol biosynthesis | — | Polyol dehydrogenase | 催化 | 用于将1-氨基-D-山梨醇氧化为6-氨基-L-山梨糖 |
关键发现
- 阿卡波糖在 Actinoplanes sp. SE50/110 最适条件下的产量为 1 g/L，终浓度 98%；阿卡波糖对面包酵母 α-葡萄糖苷酶和大鼠肠 α-葡萄糖苷酶的 Ki 分别为 80 μM 和
- 006 μM，对猪胰 α-淀粉酶的 Ki 比大鼠肠 α-葡萄糖苷酶高 100 倍；STOP-NIDDM 研究中，阿卡波糖治疗组糖尿病进展风险降低 25%（32% vs 42%），胃肠道副作用发生率 83% vs 60%，胀气 68% vs 27%；CDPS 研究中，阿卡波糖治疗组糖尿病进展风险降低
- 8%（6% vs
- 9%）；阿卡波糖单药治疗 52 周，HbA1c 分别降低
- 9%、0.8%、0.9%、0.4%（与饮食对照、二甲双胍、磺脲类、胰岛素联用）；阿卡波糖与甲苯磺丁脲联用，餐后血糖降低 85 mg/dL，优于单独用药（71 和 56 mg/dL）；米格列醇 25 mg、50 mg 和格列本脲治疗 1 年，HbA1c 分别降低
- 49%、0.4% 和
- 92%；伏格列波糖对猪麦芽糖酶和蔗糖酶的 IC50 分别为
- 5×10^-2 μM 和
- 6×10^-3 μM；伏格列波糖对猪小肠二糖酶的抑制作用比阿卡波糖强 33 倍；伏格列波糖 5 mg 剂量可将餐后血浆 GIP 降低 50%，GLP-1 升高 5 pmol/L，胰岛素升高降低 75%。
研究结论
阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖作为 α-葡萄糖苷酶抑制剂在临床上有效，但存在副作用；植物来源的活性化合物如花青素等具有更好的潜力，但规模化生产是瓶颈。通过理解生物合成途径并在简单宿主中异源生产，有望为II型糖尿病治疗提供新来源。