Bio-Based Approaches for Selective Cyclization
- 作者
- Eléonore Moore, Amy E. Fraley
- 单位
- ETH Zurich
- 杂志
- CHIMIA（2025）
- DOI
- 10.2533/chimia.2025.797
- 所属领域
- 合成生物学
- 关键词
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解决的核心问题
如何利用天然环化酶（如萜烯环化酶、Pictet-Spengler酶等）实现选择性环化，以高效、可持续地合成药物相关的复杂环状天然产物？
研究策略
通过综述环化酶的分类、催化机制、底物选择性、工程化方法及现代研究技术（如生物信息学、异源表达、结构生物学、AI结构预测等），展示这些生物催化剂在药物开发中的应用前景。
核心内容
该文系统综述了天然环化酶在药物相关复杂环状天然产物选择性合成中的研究进展。作者重点梳理了萜烯环化酶和 Pictet-Spengler 酶的分类、催化机制与底物选择性，并总结了通过活性位点氨基酸突变改造产物特异性、扩大底物范围的工程化策略。文中指出，单个氨基酸替换即可重编程萜烯环化酶的产物特异性；Pictet-Spengler 酶的底物识别需要 C14 脂肪酰基链，C12 时活性显著降低，更短链则完全失去活性。此外，天然产物中 83% 的独特环系统在现有化合物文库中缺失，凸显了环化酶拓展化学空间的潜力。尽管环化酶尚未以纯化形式大规模用于工业药物生产，但全细胞生物催化和半合成方法已展示出应用前景。该工作表明，深化对环化机制的理解将推动这些酶成为构建复杂分子架构的重要工具，助力药物发现与可持续合成。
创新点
系统总结了萜烯环化酶和Pictet-Spengler酶的工程化进展，包括利用活性位点氨基酸突变改变产物特异性和扩大底物范围；提出将环化酶整合进药物发现流水线以扩展化学空间。
研究对象（4）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| — | 萜类生物合成 | — | 萜烯环化酶（TC，包括I型和II型） | 催化 | 参与紫杉醇、青蒿素等药物相关萜类的环化；DDxxD基序结合二价阳离子 |
| — | 吲哚生物碱（士的宁）生物合成 | STR | strictosidine synthase (STR) | 催化 | 关键谷氨酸残基Glu309介导酸碱催化步骤 |
| — | 四氢异喹啉类生物合成（ET-743、saframycin） | — | NRPS Pictet-Spenglerase | 催化 | 脂肪酰基链长度C14为底物识别所需；C12活性显著降低，更短链完全无活性 |
| — | 洛伐他汀生物合成 | lovB | LovB（Diels-Alderase） | 催化 | 催化[4+2]环加成生成双环骨架，与降胆固醇活性相关 |
关键发现
- 青霉素已拯救超过5亿生命
- Pictet-Spenglerase底物识别需要C14脂肪酰基链（C12活性显著降低，更短链完全无活性）
- 天然产物中83%的独特环系统在现有化合物文库中缺失
- 萜烯环化酶中单个氨基酸替换即可重编程产物特异性。
研究结论
尽管环化酶尚未以纯化形式大规模用于工业药物生产，但全细胞生物催化和半合成方法已展示其潜力；加深对环化机制的理解将推动这些酶成为构建复杂分子架构的重要工具。