Edible mushrooms as emerging biofactories for natural therapeutics and oral biopharmaceutical delivery
- 作者
- Kevin Wang, Annie Wang, Byron Meade
- 单位
- Division of Math and Natural Sciences, University of Pikeville, Pikeville, KY, United States
- 杂志
- Frontiers in Fungal Biology（2025）
- DOI
- 10.3389/funb.2025.1742455
- 所属领域
- 合成生物学
- 关键词
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解决的核心问题
如何利用食用菌作为生物工厂，实现天然治疗分子和口服生物制药的可持续生产与递送，并克服传统表达系统在蛋白加工、口服递送和安全性方面的局限。
研究策略
系统综述食用菌的治疗功效与分子农业优势，提出利用食用菌的GRAS状态、真核蛋白加工能力和天然生物封装特性，结合CRISPR/Cas9基因编辑和无标记转化技术，构建可口服递送重组蛋白与疫苗的分子农业平台。
核心内容
该论文系统综述了食用菌作为下一代生物工厂用于天然治疗分子生产和口服生物制药递送的潜力。研究提出利用食用菌的GRAS安全状态、真核蛋白加工能力及天然生物封装特性，结合CRISPR/Cas9基因编辑和无标记转化技术，构建可持续的低成本分子农业平台。关键创新包括基于CTB和furin切割位点的口服递送融合蛋白策略，以及食用菌菌丝体对重组蛋白的天然包封以保护其通过胃肠道。代表性结果表明，灰盖鬼伞表达灵芝免疫调节蛋白FIP-gsi可达约0.3 mg/g鲜菌丝体且保持生物活性，金针菇表达的乙肝表面抗原在猪模型中诱导了保护性免疫反应。不过现有临床试验样本量偏小（通常20至80人）、疗程4至12周，仍存在标准化不足等问题。该工作意味着食用菌已从传统药材演变为现代生物制药的创新底盘，为口服疫苗和重组蛋白药物提供了有前景的替代生产体系，但尚需标准化转化方案和监管框架的完善。
创新点
提出食用菌作为下一代生物工厂的概念；设计基于CTB和furin切割位点的口服递送融合蛋白策略；强调无标记、food-grade的转化系统；汇总了代表性临床试验和分子农业案例。
研究对象（8）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| Coprinopsis cinerea | 重组蛋白表达 | fip-gsi | FIP-gsi（真菌免疫调节蛋白） | 调控 | 来自灵芝(Ganoderma sinense)，产量约0.3 mg/g鲜菌丝体，保持完整生物活性 |
| Flammulina velutipes | 重组蛋白表达 | EV71 capsid genes | EV71病毒样颗粒（VLPs） | 调控 | 用于肠病毒71型疫苗开发 |
| Flammulina velutipes | 重组蛋白表达 | HBsAg gene | 乙肝表面抗原（HBsAg） | 调控 | 在猪中诱导保护性免疫反应 |
| Pleurotus ostreatus | 基因组编辑 | cas9 | Cas9核酸酶 | 催化 | 采用trans-nuclei CRISPR/Cas9系统实现无标记、无外源DNA的基因组编辑 |
| 食用菌（通用） | 口服递送 | ctxB | CTB（霍乱毒素B亚基） | 转运 | 作为透粘膜载体，与治疗蛋白融合，介导GM1受体结合和肠道上皮摄取 |
| 食用菌（通用） | 蛋白分泌 | signal peptide | 信号肽 | 转运 | 引导重组蛋白分泌到胞外或特定区室 |
| 食用菌（通用） | 蛋白加工 | furin cleavage motif (R-X-K/R-R) | 无（氨基酸基序） | 调控 | 在肠道吸收后被furin蛋白酶切割，系统激活治疗蛋白 |
| 食用菌（通用） | 标记物切除 | cre | Cre重组酶 | 催化 | 用于Cre/loxP系统无标记转化，精确切除选择标记 |
关键发现
- 灰盖鬼伞(Coprinopsis cinerea)成功表达灵芝免疫调节蛋白FIP-gsi，产量约0.3 mg/g鲜菌丝体且保持生物活性
- 金针菇(Flammulina velutipes)可表达EV71病毒样颗粒和乙肝表面抗原(HBsAg)，后者在猪中诱导保护性免疫反应
- 临床试验中蘑菇制剂受试者通常仅20-80人，疗程多为4-12周，存在样本量小和标准化不足等问题
- β-葡聚糖（如lentinan）、PSK/PSP、虫草素等化合物在抗癌、免疫调节、抗炎等方面显示潜力。
研究结论
食用菌已从传统药物演变为现代生物制药创新平台，其GRAS状态、真核蛋白加工能力和天然封装特性使其成为口服重组蛋白和疫苗的有力候选宿主；未来需标准化转化方案、完善监管框架并推动产业化，以实现可持续、低成本的口服生物制药生产。