高级醇 · 代谢工程文献库

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Metabolic plasticity for isoprenoid biosynthesis in bacteria

作者
Jordi PÉREZ-GIL, Manuel RODRÍGUEZ-CONCEPCIÓN
单位
Department of Molecular Genetics, Centre for Research in Agricultural Genomics (CRAG) CSIC-IRTA-UAB-UB, Campus UAB Bellaterra, 08193 Barcelona, Spain
杂志
Biochemical Journal（2013）
DOI
10.1042/BJ20121899
所属领域
代谢工程
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解决的核心问题

细菌类异戊二烯生物合成途径的代谢可塑性，以及这种可塑性对以MEP途径为靶标开发新型抗生素的影响。

研究策略

系统综述了细菌合成类异戊二烯前体IPP和DMAPP的多种途径和酶学机制，分类为五种可塑性来源：途径分布差异、替代途径、同工酶、酶多功能性以及突变获得新功能。

研究路线图

100%
核心问题：细菌类异戊二烯合成途径可塑性及抗生素靶标
策略：系统综述细菌IPP/DMAPP合成途径与酶学机制
提出五种可塑性来源：分布差异、替代途径、同工酶、多功能酶、突变新功能
关键改造发现一：MEP/MVA途径分布差异及双途径菌
关键改造发现二：MTA-DXP支路与Synechocystis替代途径
关键改造发现三：I/II型IDI、HMGR、DXR及耐药突变体
关键改造发现四：FSM抑制与转运体外排耐药机制
结果：MEP途径靶向酶易诱发耐药性突变
结论：靶向下游酶或细菌特有酶开发窄谱抗生素
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核心内容

细菌类异戊二烯生物合成途径虽以MEP途径为主，却表现出显著的代谢可塑性，这一特性对以该途径为靶标的新型抗生素开发构成复杂挑战。该综述系统梳理了细菌合成异戊二烯前体IPP和DMAPP的多种策略，将其来源归纳为五类：途径分布差异、替代途径、同工酶、酶多功能性及突变获得新功能。研究发现，多数细菌仅依赖MEP途径，但伯氏疏螺旋体、金黄色葡萄球菌等专一使用甲羟戊酸途径，单核细胞增生李斯特菌则同时拥有两条完整途径；紫色红螺菌通过MTA-DXP支路合成DXP，集胞藻属在光合条件下可利用戊糖磷酸循环产物经Sll1556合成前体。关键数据显示，大肠杆菌DXS缺陷的抑制突变频率为6.4×10⁻⁹，DXR缺陷为2.4×10⁻⁹，源于非类异戊二烯酶如丙酮酸脱氢酶和DHBPS突变后获得合成DXP的新功能。此外，IspH催化HMBPP生成IPP与DMAPP的比例约5:1。这些发现表明，靶向MEP途径首个或第二个酶极易诱发耐药，因此建议将药物设计聚焦于下游酶或细菌特有酶，如HMGR-II和DXR-II，以开发窄谱抗生素，同时这些多样的酶也为代谢工程提供了丰富的工具资源。

创新点

归纳了MTA-DXP支路、Synechocystis替代途径、I型/II型IDI、I类/II类HMGR、DXR-I/DXR-II等多样酶；揭示了非类异戊二烯酶（PDH、DHBPS）突变后可产生MEP途径中间体的耐药机制。

研究对象（7）

底盘细胞代谢通路基因蛋白功能说明
Escherichia coli MEP途径 dxs, dxr, ispD, ispE, ispF, ispG, ispH, idi DXS, DXR, IspD, IspE, IspF, IspG, IspH, IDI 催化 模式细菌，MEP途径的典型代表；HDR/IspH催化生成IPP与DMAPP比例约5:1；DXS/DXR缺陷可被aceE、ribB突变抑制
Rhodospirillum rubrum MTA-DXP支路 rlp, mms RLP, MMS 催化 利用MTA合成DXP，与经典MEP途径并存的替代途径
Synechocystis sp. PCC6803 戊糖磷酸途径/MEP替代途径 sll1556 Sll1556 催化 参与利用磷酸戊糖循环底物合成IPP/DMAPP，可能绕过DXR
Brucella abortus MEP途径 drl DXR-II (DRL) 催化 缺乏DXR-I，使用DXR-II，对FSM衍生物不敏感
Streptococcus pneumoniae MVA途径 hmgr HMGR-II 催化 II类HMGR，对他汀类不敏感，可作为选择性抗生素靶标
Escherichia coli (突变体) MEP途径（旁路） aceE, ribB PDH E1, DHBPS 催化 突变后获得产生DXP的能力，补充DXS缺陷；突变频率DXS 6.4e-9, DXR 2.4e-9
Escherichia coli MEP途径（转运） — cAMP依赖性甘油-3-磷酸转运体 转运 介导FSM uptake，缺失或突变导致FSM耐药

关键发现

  1. 大多数细菌仅用MEP途径，但Borrelia burgdorferi、Staphylococcus aureus、Streptococcus pneumoniae等用MVA途径；Listeria monocytogenes和部分Streptomyces含有两条完整途径
  2. Rhodospirillum rubrum存在MTA-DXP支路，利用RLP和MMS合成DXP
  3. Synechocystis在光合条件下可能利用戊糖磷酸循环产物经Sll1556合成IPP/DMAPP
  4. E. coli中DXS缺陷的抑制突变频率为6.4×10^-9，DXR缺陷为2.4×10^-9，突变基因aceE和ribB可产生DXP
  5. HDR/IspH催化HMBPP生成IPP与DMAPP的比例约5:1
  6. FSM可抑制DXR和IspD，但耐药可通过转运体缺失或外排泵上调产生。

研究结论

MEP途径是开发新型抗生素的有前景靶标，但细菌对类异戊二烯生物合成具有高度可塑性，靶向首个或第二个酶易产生耐药。建议靶向下游酶或利用细菌特有酶（如HMGR-II、DXR-II）开发窄谱抗生素，同时这些多样酶也是代谢工程的潜在工具。