Review Biogenetic Relationships of Bioactive Sponge Merotriterpenoids
- 作者
- Thomas E. Smith
- 单位
- Department of Medicinal Chemistry, University of Utah; Department of Integrative Biology, University of Texas at Austin
- 杂志
- Marine Drugs（2017）
- DOI
- 10.3390/md15090285
- 所属领域
- 天然产物化学 / 生物合成
- 关键词
- 阅读原文
- 查看 PDF 原文
解决的核心问题
海绵来源的氢醌类merotriterpenoids（尤其adociasulfates）具有独特的生物活性，但缺乏可持续的获取途径，且其生物合成途径完全未知，限制了其药物开发和机制研究。
研究策略
对海绵merotriterpenoids进行深度结构分析，提出所有adociasulfates及相关化合物均源自四种不同环氧化的六异戊二烯基二磷酸前体，经质子引发环化级联生成各类碳骨架；基于此推断可能涉及的酶家族，并构建假想的细菌来源基因簇以指导宏基因组途径发现。
核心内容
该研究针对海绵来源氢醌类merotriterpenoids（尤其是adociasulfates）生物活性独特但生物合成途径完全未知的问题，通过深度结构分析提出系统性生源假说。作者推断所有adociasulfates及相关化合物均源自四种不同环氧化位置和数目的六异戊二烯基二磷酸线性前体，经质子引发环化级联生成全部已知碳骨架，并据此推断可能涉及的酶家族，构建了包含UbiA类芳香异戊二烯基转移酶、II型萜环化酶、FMO/P450氧化酶及磺酸转移酶的假想细菌来源基因簇。关键发现包括adociasulfate-2以1:1化学计量与kinesin结合并竞争微管结合位点，是唯一天然产物来源的kinesin微管竞争性抑制剂；tetraprenyl-β-curcumene环化酶可利用线状单环C35萜底物生成融合四环骨架，也能利用角鲨烯生成双环drimane骨架，提示单一环化酶可产生多样骨架。该生源假说为识别真实生物合成途径提供了结构依据，并支持海绵merotriterpenoids最可能来自细菌共生体而非海绵本身，为通过宏基因组途径发现和生物合成方法解决这些有价值化合物的可持续供应问题奠定基础。
创新点
首次系统提出海绵merotriterpenoids可由四种线性前体（不同环氧化位置）经质子引发环化生成全部已知骨架；通过结构特征推断其生物合成可能由细菌共生体完成，并构建了包含UbiA类异戊二烯基转移酶、II型萜环化酶、FMO/P450氧化酶及磺酸转移酶的假想基因簇。
研究对象（7）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| 海绵（Chalinidae科，如Haliclona/Adocia） | merotriterpenoid生物合成（adociasulfates） | — | UbiA-like aromatic prenyltransferase（4-羟基苯甲酸聚异戊二烯基转移酶） | 催化 | 推测催化氢醌底物的芳香异戊二烯基化，生成线性六异戊二烯基前体 |
| 细菌共生体（推测） | merotriterpenoid生物合成（adociasulfates） | — | Class II terpene cyclase（squalene-hopene cyclase / oxidosqualene cyclase） | 催化 | 推测催化质子引发的环化级联，形成多样碳骨架 |
| 细菌共生体（推测） | merotriterpenoid生物合成（adociasulfates） | — | Flavin-dependent monooxygenase (FMO) 或 cytochrome P450 | 催化 | 推测负责线性前体特定位置的环氧化 |
| 细菌共生体（推测） | merotriterpenoid生物合成（adociasulfates） | — | Sulfotransferase (SULT) | 催化 | 推测催化氢醌羟基的硫酸化修饰，可能由宿主或共生体完成 |
| 细菌共生体（推测） | 类异戊二烯前体生物合成（MEP/MEV途径） | — | Isoprenyl diphosphate synthase（trans型） | 催化 | 负责合成六异戊二烯基二磷酸前体，可能作为基因簇成分或来自初级代谢 |
| 推测来源（细菌） | tyrosine代谢途径（芳香前体合成） | — | 4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (4HPPD) | 催化 | 可能催化4-羟苯基丙酮酸氧化脱羧生成4-羟基苯乙酸（4HPA），进而提供芳香前体 |
| 推测来源（细菌） | tyrosine代谢途径（芳香前体合成） | — | Glycyl radical enzyme（4-HPA decarboxylase） | 催化 | 如Clostridium difficile的p-cresol产生酶，可能参与4HPA脱羧生成对甲酚 |
关键发现
- 所有adociasulfates可由四种不同的氢醌六异戊二烯基二磷酸前体衍生，前体差异在于环氧化的数目和位置
- adociasulfate-2以1:1化学计量与kinesin结合并竞争微管结合位点，是唯一的天然产物kinesin微管竞争性抑制剂
- tetraprenyl-β-curcumene环化酶能利用线状单环C35萜底物生成融合四环骨架，也可利用角鲨烯生成双环drimane骨架，提示单一环化酶可产生多样骨架
- 假想基因簇中黑色基因直接参与生物合成，白色基因间接参与，虚线边框基因可能缺失。
研究结论
海绵merotriterpenoids的生物合成最可能来自细菌共生体，而非海绵自身；基于结构分析提出的生源假说可为识别真实途径提供依据，进而通过生物合成方法解决这些有价值的化合物的可持续供应问题。