Safeguarding artemisinin: integrating bioproduction innovation and resistance management for malaria eradication
- 作者
- Karim Farmanpour Kalalagh, Ali Rezaei, Saeid Hazrati, Silvana Nicola, Sousan Moradi, Sanaz Davarpanah Dizaj, Neda Tariverdizadeh, Arman Beyraghdar Kashkooli
- 单位
- Tarbiat Modares University
- 杂志
- Malaria Journal（2025）
- DOI
- 10.1186/s12936-025-05648-4
- 所属领域
- 代谢工程
- 关键词
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解决的核心问题
青蒿素天然产量低且面临恶性疟原虫耐药性，威胁疟疾消除，需要整合生物生产创新和耐药管理策略。
研究策略
系统综述青蒿素生物合成与代谢工程策略、异源生产平台、农业优化、耐药分子机制（pfk13突变）及ACT/TACT/QACT治疗策略，并评估其地域适用性。
核心内容
该研究系统综述了保障青蒿素可持续供应的双管线策略：一方面通过代谢工程和合成生物学提升青蒿素产量，另一方面通过耐药管理应对恶性疟原虫的耐药性威胁。在生物生产层面，研究梳理了青蒿自身生物合成途径中的关键酶和转录因子，并评估了多种异源生产平台，其中大肠杆菌amorphadiene产量达27.4 g/L，酿酒酵母青蒿酸产量达25 g/L，展示了微生物发酵替代植物提取的潜力。农艺优化方面，四倍体诱导使产量增加56%，壳聚糖处理提高53%，叶面硒加纳米硅处理可提升1.4倍。在耐药管理层面，pfk13突变（如C580Y）被确认为青蒿素耐药的主要分子决定因素，而ACT疗法在多地PCR校正治愈率超过90%。研究指出，2023年全球疟疾仍约2.63亿例、59.7万人死亡，强调需将扩大青蒿素生产与空间适应性治疗策略（ACT/TACT/QACT）相结合，并借助基因组编辑、Pfk13抑制剂等新兴工具，形成跨学科的可持续疟疾控制路线图，以保障青蒿素的长期疗效。
创新点
将青蒿素生产与耐药性两大挑战统一分析，提出跨学科可持续疟疾控制路线图；综合评估三药和四药青蒿素联合疗法。
研究对象（19）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成 | ADS | amorpha-4,11-diene synthase | 催化 | 催化FPP环化形成amorpha-4,11-diene，青蒿素生物合成的第一个关键步骤 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成 | CYP71AV1 | 细胞色素P450羟化酶 | 催化 | 催化amorpha-4,11-diene三步氧化为青蒿醇、青蒿醛和青蒿酸 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成 | AaADH1 | 青蒿醇脱氢酶1 | 催化 | 将青蒿醇氧化为青蒿醛 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成 | DBR2 | 青蒿醛Δ11(13)双键还原酶 | 催化 | 将青蒿醛还原为二氢青蒿醛 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成 | ALDH1 | 醛脱氢酶1 | 催化 | 催化二氢青蒿醛氧化为二氢青蒿酸 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成 | AaDHAADH | 二氢青蒿酸脱氢酶 | 催化 | 催化青蒿酸与二氢青蒿酸之间的双向转化 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成调控 | TLR1/TLR2 | R2R3 MYB转录因子 | 调控 | 负调控毛状体密度和青蒿素含量，抑制其表达可提高青蒿素 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成调控 | AaMYC2-type/AaMYC3 | bHLH转录因子 | 调控 | 正调控毛状体发育和青蒿素生物合成，过表达增加青蒿素积累 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成调控 | TAR1/TAR2 | AP2/MYB转录因子 | 调控 | 正调控毛状体发育和青蒿素生物合成，过表达显著提高青蒿素含量 |
| Artemisia annua | 青蒿素生物合成调控 | AaGSW1 | WRKY转录因子 | 调控 | 腺毛特异性正调控青蒿素生物合成关键基因 |
| Escherichia coli | 甲羟戊酸途径 | amorphadiene synthase (ADS) | amorpha-4,11-diene synthase | 催化 | 工程化合成基因与酿酒酵母MEV途径，amorphadiene产量达27.4 g/L |
| Saccharomyces cerevisiae | 甲羟戊酸途径 | CYP71AV1 | 细胞色素P450单加氧酶 | 催化 | 工程化MEV途径并引入CYP71AV1，青蒿酸产量达25 g/L |
| Yarrowia lipolytica | 甲羟戊酸途径/脂肪生成乙酰-CoA途径 | ADS | amorpha-4,11-diene synthase | 催化 | 利用内源MEV途径和脂肪生成乙酰-CoA，amorphadiene产量达171.5 mg/L |
| Bacillus subtilis | 甲羟戊酸途径 | amorphadiene synthase | amorpha-4,11-diene synthase | 催化 | 过表达植物来源ADS并优化关键酶表达，amorphadiene产量达416±15 mg/L |
| Physcomitrella patens | 青蒿素生物合成 | 全套青蒿素生物合成基因 | ADS/CYP71AV1等 | 催化 | 稳定整合完整青蒿素生物合成途径，实现青蒿素及arteannuin B的高初始产量 |
| Nicotiana benthamiana | 青蒿素生物合成 | ADS、CYP71AV1等 | 青蒿素生物合成酶 | 催化 | 瞬时表达产生青蒿素前体，引入青蒿脂转运蛋白可增强前体积累 |
| Plasmodium falciparum | 青蒿素耐药 | pfk13 | Kelch 13蛋白 | 调控 | pfk13基因突变（如C580Y）是青蒿素耐药的主要决定因素，调控血红蛋白内吞及泛素化过程 |
| Plasmodium falciparum | 青蒿素耐药 | pfcr/pfmdr1 | 氯喹耐药转运蛋白/多药耐药蛋白1 | 转运 | 多态性与多种抗疟药物耐药相关，影响青蒿素联合疗法敏感性 |
| Plasmodium falciparum | 青蒿素耐药 | atg18 | 自噬相关蛋白18 | 调控 | 与青蒿素耐药性相关，可能参与自噬调控 |
关键发现
- 2023年全球疟疾约2.63亿例、59.7万人死亡
- 青蒿素在鼠模型中的抑制率达100%
- 通过农艺优化（四倍体诱导产量增加56%，壳聚糖处理使青蒿素提高53%，叶面硒+纳米硅使青蒿素提高1.4倍）和代谢工程（大肠杆菌amorphadiene产量达27.4 g/L，酿酒酵母青蒿酸产量达25 g/L，解脂耶氏酵母amorphadiene产量171.5 mg/L，枯草芽孢杆菌amorphadiene产量416±15 mg/L）可显著提高青蒿素供给
- pfk13突变（如C580Y）是青蒿素耐药的主要决定因素
- ACT在多地PCR校正治愈率>90%。
研究结论
疟疾控制依赖双管线：利用代谢工程和合成生物学扩大青蒿素生产，并通过空间适应性疗法（ACT/TACT/QACT）延缓耐药。新兴工具如基因组编辑宿主、Pfk13抑制剂和组合疗法有望保障青蒿素的长期有效性，公平获取和耐药监测是关键。