A Synthetic Pathway to Either Enantiomer of Merrilactone A
- 作者
- Zhaoyang Meng, Samuel J. Danishefsky
- 杂志
- Angewandte Chemie International Edition（2005）
- DOI
- 10.1002/anie.200462509
- 所属领域
- 有机合成
- 关键词
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解决的核心问题
实现 merrilactone A 两种对映体的对映选择性全合成，并改进第一代合成中存在的区域选择性差和非对映选择性不佳（如 Claisen 重排仅得 1.8:1 的 5b/5a 比例）以及只能得到外消旋体的问题。
研究策略
设计第二代全合成路线，以双内消旋中间体 14 为关键节点，先通过 Diels-Alder 环加成和一系列官能团转化构建 14，再将 14 氧化为环氧化物 23，利用 Jacobsen (S,S)-[Co(salen)]-OAc 催化剂进行不对称环氧开环去对称化，得到对映体富集的 16（86% ee，86% 产率），随后经 Baeyer-Villiger 氧化、逆羧基重排、去保护及碘内酯化等步骤完成合成；使用 R,R 催化剂则可得到 ent-16，实现两种对映体的合成。
核心内容
该研究报道了merrilactone A两种对映体的对映选择性全合成路线。针对第一代合成中Claisen重排区域选择性差（仅1.8:1）且只能得到外消旋体的问题，研究者设计了以双内消旋中间体14为关键节点的第二代路线：先经Diels-Alder环加成（一锅产率92%）及立体专一性甲基化（95%）等转化构建14，再将其氧化为环氧化物23，利用Jacobsen (S,S)-[Co(salen)]-OAc催化剂进行不对称环氧开环去对称化，以86%产率和86% ee获得关键中间体16；改用R,R催化剂则可得到ent-16，从而灵活获得两种对映体。后续经Baeyer-Villiger氧化（88%）、逆羧基重排、碘内酯化（75%）及Grieco硒代消除（86%）等步骤完成全合成。该工作首次将催化不对称环氧开环策略应用于merrilactone A的全合成，解决了区域选择性和对映选择性问题，同时保留了汇聚式合成的效率，为研究绝对构型与该非肽类神经营养因子活性的关系奠定了基础。
创新点
（1）利用 Diels-Alder 加合物 11 经烯醇化、立体专一性甲基化等转化，补偿了二甲基马来酸酐 10a 难以直接发生环加成的缺陷；（2）发展了一条从 14 到 18 的降解路径，以完全的区域控制和良好的对映控制完成官能团转换；（3）首次将催化不对称环氧开环（ARO）策略应用于 merrilactone A 对映选择性全合成，可通过选择催化剂对映体灵活获得两种目标对映体。
关键发现
- 关键步骤不对称环氧开环以 86% 产率、86% ee 得到 16，用 R,R 催化剂得到 ent-16
- Diels-Alder 一锅反应产率 92%
- 烯醇甲基化产率 95%
- 两步还原/脱保护产率 72%
- HWE 反应两步产率 86%
- Mg/MeOH 还原产率 77%
- Baeyer-Villiger 氧化产率 88%
- DCC/mCPBA 酯化产率 83%
- 水解/碘内酯化产率 75%
- Grieco 硒代消除产率 86%
- TBS 保护产率 76%。苯甲酯衍生物旋光度：[α]D^15 = -10.9 (c=0.19, CHCl3) 对应 16，+7.9 (c=0.34, CHCl3) 对应 ent-16。
研究结论
已成功建立了通往对映体富集的 merrilactone A 两种对映体的合成路径，解决了第一代合成中区域选择性和非对映选择性的不足，同时保留了高效汇聚的特点，为后续研究绝对构型对该非肽类神经营养因子活性的影响奠定了基础。