A Relay Route for the Synthesis of Azadirachtin
- 作者
- Gemma E. Veitch, Edith Beckmann, Brenda J. Burke, Alistair Boyer, Carles Ayats, Steven V. Ley
- 单位
- Department of Chemistry, University of Cambridge, Lensfield Road, Cambridge, CB2 1EW (UK)
- 杂志
- Angewandte Chemie International Edition（2007）
- DOI
- 10.1002/anie.200703028
- 所属领域
- 天然产物全合成
- 关键词
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解决的核心问题
针对印楝素(azadirachtin)全合成中C23差向异构体难以控制、C1位酯化困难等关键问题，发展一条新的中继路线，以利用两种C23差向异构体并高效构建关键中间体。
研究策略
从天然产物印楝素(1)出发，通过降解脱保护、选择性氧化和官能团操作制备中继目标4（含C23 α/β差向异构体），再通过一系列选择性反应将4转化回印楝素，实现中继合成并验证路线可行性。
核心内容
该研究针对印楝素全合成中C23差向异构体难以控制及C1位酯化效率低等关键问题，发展了一条新的中继合成路线。研究者从天然印楝素出发，通过降解脱保护、选择性氧化及官能团操作，制备了含C23 α/β差向异构体的关键中间体4，再经多步选择性反应将其转化回印楝素，验证了路线可行性。工作中首次利用C23差向异构体混合物，借助Amberlyst 15催化实现α到β构型的差向异构化；同时采用Yamaguchi混合酸酐与Cs2CO3条件，将C1位酯化产率从传统的19%显著提升至50%（基于回收原料为80%）；并通过Luche选择性还原结合氧化-还原循环，将C7酮还原产率提高至75%。最终以67%产率重新构建了C22-C23烯醇醚。该中继路线成功连接了天然产物与关键中间体，有效克服了立体化学控制和酯化效率两大瓶颈，为印楝素的首次全合成奠定了坚实基础。
创新点
1. 首次实现了利用C23差向异构体混合物（α和β）的中继路线，通过Amberlyst 15催化的差向异构化实现α→β的转化；2. 发展了Yamaguchi混合酸酐/Cs2CO3条件，将C1位酯化产率从传统的19%提高到50%（基于回收原料80%）；3. 采用Luche条件选择性还原C7酮，并通过氧化-还原循环将产率提升至75%。
关键发现
- 印楝素(1)的C22-C23烯醇醚可通过甲氧基溴化/还原定量转化为C23 α/β甲基缩醛（1:1混合物）
- 银氧化物介导的C11、C20二苄基化产率60%
- DMP氧化C7羟基产率99%
- 三乙胺/甲醇/水皂化产率99%
- TBSOTf保护C3羟基产率90%
- TBAF脱硅烷基化定量
- 选择性氢解C20苄基醚产率α-5为99%、β-5为85%
- Amberlyst 15差向异构化得到β-5的产率为49%
- C3选择性乙酰化产率74%
- C1位Yamaguchi酯化产率50%（80%基于回收原料），较此前19%显著提升
- Luche还原C7酮得到1:1差向异构体，经回收循环后产率可达75%
- 最终通过苯硫基化、氧化和热解以67%产率重新构建C22-C23烯醇醚。
研究结论
该中继路线成功连接了印楝素(1)与关键中间体5，克服了C23差向异构体控制和C1位酯化等难题，为印楝素的首次全合成奠定了坚实基础。