Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin
- 作者
- François Lévesque, Peter H. Seeberger
- 杂志
- Angewandte Chemie International Edition（2012）
- DOI
- 10.1002/anie.201107446
- 所属领域
- 合成生物学与流动化学
- 关键词
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解决的核心问题
青蒿素供应不足且成本高昂，需要开发一种高效、可规模化、低成本的青蒿素合成方法，以替代从植物中提取。
研究策略
利用连续流动光化学反应器，以工程酵母生产的青蒿酸衍生物双氢青蒿酸为原料，通过单线态氧诱导的烯反应、三氟乙酸催化的Hock断裂和三线态氧氧化，实现三步连续流的青蒿素半合成。
研究路线图
核心内容
本研究针对青蒿素供应不足、成本高昂的问题，开发了一种基于连续流动光化学反应的青蒿素半合成方法。以工程酵母生产所得的双氢青蒿酸为原料，通过单线态氧诱导的烯反应、三氟乙酸催化的Hock断裂及三线态氧氧化，在集成化连续流反应器中完成三步反应，无需分离中间体。该方法解决了传统批次反应中单线态氧传质受限和光穿透距离短的问题。关键结果显示，光氧化步骤中底物转化率达91%，中间体3的收率为75%；在顺序连续流动反应中，目标产物与副产物比例为5.3:1，经色谱纯化后从双氢青蒿酸以46%产率获得青蒿素。集成全程总停留时间仅4.5分钟，色谱纯化后总产率为39%，得到1.36克青蒿素。该装置预计每日可生产200克青蒿素，约1500个反应器即可满足全球每年约2.25亿剂ACT治疗的需求。该工作首次实现从双氢青蒿酸到青蒿素的连续流动光化学合成，过程高效、简单且易于放大，结合工程酵母发酵生产青蒿酸，有望保障青蒿素稳定供应并大幅降低成本。
创新点
1. 将连续流动技术与光化学结合，解决了传统批次反应中单线态氧传质受限和光穿透距离短的问题；2. 反应无需分离中间体，集成化连续流实现三步反应；3. 过程简单、可放大，预计每日可生产200克青蒿素。
关键发现
- 光氧化步骤在连续流动条件下，以二氯甲烷为溶剂，TPP为光敏剂，2的转化率为91%，3的收率为75%，每分钟可生产1.5 mmol 3
- 在顺序连续流动反应中，6与副产物9的比例为5.3:1，经色谱纯化后从双氢青蒿酸得到46%的青蒿素
- 集成连续流合成总停留时间4.5分钟，从双氢青蒿酸得到青蒿素，色谱纯化后产率为39%（1.36 g）
- 该装置预计每日可生产200克青蒿素，约1500个反应器可满足全球每年约2.25亿剂ACT治疗的需求。
研究结论
首次实现了从双氢青蒿酸到青蒿素的连续流动光化学合成，该方法高效、简单、低成本且易于放大，结合工程酵母生产青蒿酸，可确保青蒿素的稳定供应并大幅降低成本。