Scalable, Enantioselective Synthesis of Germacrenes and Related Sesquiterpenes Inspired by Terpene Cyclase Phase Logic
- 作者
- Klement Foo, Ippei Usui, Daniel C. G. Götz, Erik W. Werner, Dane Holte, Phil S. Baran
- 杂志
- Angewandte Chemie International Edition（2012）
- DOI
- 10.1002/anie.201206904
- 所属领域
- 天然产物全合成
- 关键词
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解决的核心问题
germacrene类十元环倍半萜的合成困难，缺乏可扩展、对映选择性且能大量制备关键中间体的方法；中环化合物对酸热不稳定，导致合成和纯化困难。
研究策略
从廉价法尼醇出发，经Sharpless环氧化、Parikh-Doering氧化和Tunge氯代得到环化前体5；利用Pd催化的分子内极性反转烯丙基化构建十元环，得到关键中间体(+)-1；随后通过化学选择性氧化和酸介导的跨环环化，发散合成多种germacrane、cadinane、selinane、elemene、guaiane型倍半萜。
研究路线图
核心内容
本研究受萜类环化酶相逻辑启发，以廉价法尼醇为起始原料，经三步反应（Sharpless环氧化、Parikh-Doering氧化和Tunge氯代）以63%总产率获得环化前体，ee值达90%。随后利用首次报道的钯催化分子内极性反转烯丙基化反应构建十元germacrane环系，最优条件下以42%产率得到关键中间体(+)-1，为单一非对映体且可克级规模重复。从该中间体出发，通过化学选择性氧化和酸介导的跨环环化，发散合成了6种天然产物及多种倍半萜骨架，其中(+)-6定量获得，(-)-8两步产率60%，(-)-12四步产率65%。在跨环环化中，13经Sc(OTf)3催化以67%产率获得单一选择性产物（>20:1）。该路线显著缩短合成步骤并解决了germacrene前体难以大量制备的瓶颈，为倍半萜类天然产物的发散合成提供了可扩展、对映选择性的通用平台。
创新点
['首次报道Pd催化的分子内umpolung烯丙基化反应构建十元germacrane环系，产率42%，非对映选择性单一。', '路线短（3步）、可放大至克级规模，总产率63%，原料法尼醇廉价易得。', '实现了对映选择性合成，并可制备任一光学异构体。', '通过酸和底物调控，实现了shiromool到不同guaiane型产物的选择性跨环环化（>20:1选择性）。', '从同一关键中间体快速合成了6种天然产物和多种萜类骨架。']
关键发现
- 法尼醇（2）经3步（Sharpless环氧化、氧化、氯代）以63%总产率得到环化前体5（ee=90%）
- Pd催化环化最优条件下以42%产率得到(+)-1，为单一非对映体，且克级规模可重复
- 从(+)-1合成化合物8-18，其中6个为天然产物，具体产率包括：(+)-6定量，7两步77%，(-)-8两步60%，(-)-12四步65%，(+)-13为65-84%，14和15共84%（4:1），16定量，17两步82%，18为90%
- 跨环环化方面：18经Cope重排得到23/24（21:4），酸催化得到25（55%）和26（23%）
- 16用p-TsOH得到27a（44%）、28a（19%）和29a（7%）
- 13用Sc(OTf)3得到28（67%，>20:1选择性）
- 13用(S)-32得到30（49%）、28和27（32% combined）
- 16用dibenzyl phosphate得到31a（70%），31a转化为31（78%）。
研究结论
通过仿生环化酶相逻辑，开发了可扩展、对映选择性的germacrene合成路线，以廉价法尼醇为原料，经Pd催化大环化构建十元环，并利用后期氧化和跨环环化快速生成多种倍半萜天然产物和骨架，解决了germacrene前体大量获取的问题，为发散合成萜类天然产物提供了新途径。