Advances in triterpene drug discovery

作者: Zoë R. Goddard, Mark Searcey, Anne Osbourn
单位: Department of Biochemistry and Metabolism, John Innes Centre, Norwich Research Park, Colney Lane, Norwich NR4 7UH, UK; School of Chemistry, Pharmacy, and Pharmacology, University of East Anglia, Norwich Research Park, Norwich NR4 7TJ, UK
杂志: Trends in Pharmacological Sciences（2024）
DOI: 10.1016/j.tips.2024.10.003
所属领域: 代谢工程 / 合成生物学 / 药物发现
关键词: biosynthesisdrug discoveryengineering biologynatural productstriterpenes
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解决的核心问题

三萜类化合物结构复杂、化学合成困难，阻碍了其作为药物先导的开发；同时从天然来源纯化和先导优化面临挑战，需要利用工程生物学方法获取和利用其结构多样性。

研究策略

综述了三萜的结构、生物合成与药理现状，重点介绍了利用本氏烟草瞬时表达和酵母异源表达产生三萜多样性，结合化学蛋白质组学、结构生物学和计算预测（如AlphaFold）进行靶标识别和药物设计。

研究路线图

100%

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核心内容

三萜类化合物结构多样且药理活性显著，但化学合成困难，限制了其作为药物先导的开发。该综述系统梳理了三萜的结构、生物合成与药理现状，重点阐述了如何利用工程生物学手段拓展三萜化学空间。在策略上，研究团队利用本氏烟草瞬时表达系统快速重构复杂三萜的生物合成通路，例如QS-21的20基因通路在叶片中从农杆菌浸润到代谢物分析仅需3至5天，即可获得毫克至克级产物；同时在酿酒酵母中通过重构宿主代谢流并共表达38个异源酶实现QS-21的异源生产。针对靶标识别与先导优化，研究引入化学蛋白质组学与结构预测方法，如以白桦酸光亲和探针鉴定出原肌球蛋白为潜在靶标，积雪草酸-罗丹明偶联物在乳腺癌细胞中发挥亚纳摩尔级细胞毒性。目前植物中已报道超过两万种三萜结构，但仅有4种获批临床，另有50项临床试验在研。工程生物学与人工智能结构预测的整合有望为三萜药物发现提供系统化新管线。

创新点

不再局限于传统化学合成，而是通过工程生物学手段打开三萜化学空间；应用瞬时植物表达工具包快速生产复杂三萜（如QS-21）；结合化学探针和人工智能结构预测加速靶标识别与理性药物设计。

研究对象（5）

底盘细胞	代谢通路	基因	蛋白	功能	说明
烟草（Nicotiana benthamiana）	三萜生物合成通路	QS-21生物合成基因（20个）	三萜合成酶	催化	通过农杆菌浸润瞬时表达，实现复杂三萜的快速生产
酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）	甲羟戊酸通路及三萜生物合成通路	38个异源酶基因	38个异源酶	催化	用于QS-21的全合成，需重构代谢流
真菌	β-1,3-葡聚糖合成通路	FKS1	FKS1（β-1,3-葡聚糖合酶）	催化	抗真菌药ibrexafunger的靶标，可结合催化亚基发挥抑制作用
人类乳腺癌细胞	细胞骨架调节通路	TPM（原肌球蛋白基因）	原肌球蛋白（tropomyosin）	调控	白桦酸光亲和探针鉴定的潜在靶标
人类细胞	炎症/免疫信号通路	HMGB1	HMGB1（高迁移率族蛋白B1）	调控	PT-22光亲和探针的潜在靶标

关键发现

['植物中已报道超过20,000种三萜结构
目前有4种三萜获批临床使用。', 'QS-21的20基因生物合成通路已在N. benthamiana叶片中通过瞬时表达重构，从农杆菌浸润到代谢物分析仅需3-5天，可生产毫克至克级的目标分子。', '在酵母中生产QS-21需要重构宿主代谢流并共表达38个异源酶。', '针对三萜的临床试验目前注册了50项。', '积雪草酸-罗丹明偶联物在乳腺癌细胞中以亚纳摩尔浓度发挥细胞毒性并定位于线粒体。', '白桦酸光亲和探针鉴定出原肌球蛋白（tropomyosin）为潜在靶标
PT-22光亲和探针鉴定出HMGB1为潜在靶标。', 'GSK3640254和GSK3739937为半合成三萜类HIV成熟抑制剂，其中GSK3739937处于I期临床试验。']

研究结论

工程生物学、化学蛋白质组学与人工智能结构预测的整合将为三萜类药物的发现提供全新管线，有望系统开发新一代三萜治疗药物。