CURRENT STATUS OF ARTEMISININ AND ITS DERIVATIVES AS ANTIMALARIAL DRUGS
- 作者
- Vikas Dhingra, K. Vishweshwar Rao, M. Lakshmi Narasu
- 单位
- School of Biotechnology, Institute of Post Graduate Studies & Research, Jawaharlal Nehru Technological University, Mahaveer marg, Hyderabad- 500028, INDIA
- 杂志
- Life Sciences（1999）
- DOI
- 10.1016/s0024-3205(99)00356-2
- 所属领域
- 代谢工程
- 关键词
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解决的核心问题
青蒿素是应对耐药疟疾的重要药物，但天然来源产量低且化学合成困难，需要全面了解其生物合成、药理学特性及多种生产策略以提高产量。
研究策略
系统综述青蒿素及其衍生物的结构、生物合成途径、分析方法、药理学、毒理学、临床研究和药代动力学，并总结有机合成、植物提取、组织培养、前体转化等多种生产策略。
核心内容
该研究系统综述了青蒿素及其衍生物作为抗疟药物的研究现状，涵盖其结构、生物合成途径、药理学特性及多种生产策略。青蒿素分子式为C15H22O5，化学全合成路线长且收率低，首次全合成需13步仅得5%收率，而植物提取仍是当前唯一实用来源。研究重点评估了提高产量的替代途径：青蒿酸在青蒿植物中含量比青蒿素高8–10倍，是理想前体，体外系统中青蒿酸可转化为青蒿素（3.59%），加入Fe2+、2-氧戊二酸、NADPH及辣根过氧化物酶后转化率提升至7.19%；组织培养中添加赤霉素可使青蒿素产量提高65%，添加前体可使培养基中青蒿素含量提高11倍。检测方面，ELISA灵敏度达1.5 ng/ml，比HPLC-ECD敏感400倍。临床数据显示青蒿素类药物治疗恶性疟疾成功率多在72%–100%之间，但血浆半衰期短（45分钟至11小时）。研究指出，深入解析生物合成途径关键酶并利用青蒿酸进行生物转化，是克服天然产量瓶颈最有前景的策略。
创新点
综合评估了化学合成、生物技术与组织培养等提高青蒿素产量的途径，指出当前生物合成途径研究的矛盾，并提出了利用前体生物转化实现体外生产青蒿素的策略，同时强调了HPLC-EC和ELISA等灵敏检测方法的应用。
研究对象（4）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| Artemisia annua (青蒿整株植物) | 青蒿素生物合成 (甲羟戊酸途径→法尼基焦磷酸→青蒿酸→青蒿素) | — | — | 催化 | 青蒿素的天然来源，但产量低，通常为干重的0.01%-0.28%。 |
| Artemisia annua 愈伤组织和细胞悬浮培养 | 青蒿素生物合成 | — | — | 催化 | 未分化培养物中青蒿素含量极低或检测不到，需要一定程度的组织分化才能合成青蒿素。 |
| Artemisia annua 发根培养 (经 Agrobacterium rhizogenes 转化) | 青蒿素生物合成 | — | — | 催化 | 绿色发根培养可产生少量青蒿素（约0.001%干重），黑暗培养不产生。 |
| — | 青蒿素生物合成 (体外转化) | — | 过氧化物酶 (peroxidase) | 催化 | 辣根过氧化物酶在H2O2存在下可促进青蒿酸向青蒿素及arteannuin B的转化，但青蒿素对过氧化物酶不稳定。 |
关键发现
- ['青蒿素分子式为C15H22O5，熔点156-157°C，分子量282.1742。', '首次全合成需13步，总收率5%
- 另一条19步路线收率0.24%
- 从青蒿酸化学合成青蒿素收率可达40%。', '在体外系统中，青蒿酸可转化为arteannuin B（1.58%）和青蒿素（3.59%）
- 加入Fe2+、2-氧戊二酸、NADPH及辣根过氧化物酶后，转化率分别提高至4.68%和7.19%。', 'ELISA检测青蒿素灵敏度达1.5 ng/ml，比HPLC-ECD敏感400倍
- HPLC-ECD比HPLC-UV敏感100倍，比GC敏感10倍。', '青蒿酸在青蒿植物中的含量比青蒿素高8-10倍，是理想的前体来源。', '在组织培养中，添加硼、酪蛋白水解物和赤霉素可分别使青蒿素产量提高25%、36%和65%。', '添加青蒿素前体使组织内青蒿素含量提高4倍，培养基中提高11倍。', '临床研究中，青蒿素及其衍生物对恶性疟疾的治疗成功率多在72%-100%之间，如中国1979年2150例7天疗程成功率98%，3天疗程52%。', '药代动力学显示青蒿素及其衍生物的血浆半衰期为45分钟至11小时。', '小鼠实验中，青蒿琥酯和蒿甲醚在50 mg/kg/day剂量下引起可逆的平衡异常，100 mg/kg/day时不可逆。']
研究结论
青蒿素及其衍生物是治疗耐药恶性疟疾的重要药物，青蒿植物仍是当前唯一实用来源。低产量可通过选育高产品种和改进培养条件部分克服，但深入研究生物合成途径及关键酶，并利用青蒿酸等前体进行生物转化是提高产量最有前景的策略。