Filamentous Fungi-Derived Orsellinic Acid-Sesquiterpene Meroterpenoids: Fungal Sources, Chemical Structures, Bioactivities, and Biosynthesis
- 作者
- Hua Gao, Luning Zhou, Peng Zhang, Ying Wang, Xuan Qian, Yujia Liu, Guangwei Wu
- 单位
- College of Chemical Engineering, Nanjing Forestry University, Nanjing, People's Republic of China; Key Laboratory of Marine Drugs, Chinese Ministry of Education; School of Medicine and Pharmacy, Ocean University of China, Qingdao, Shandong, People's Republic of China; Department of Medicinal Chemistry, University of Utah, Salt Lake City, Utah, United States
- 杂志
- Planta Med（2023）
- DOI
- 10.1055/a-2099-4932
- 所属领域
- 合成生物学
- 关键词
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解决的核心问题
丝状真菌来源的苔色酸-倍半萜杂合类meroterpenoids的结构、真菌来源、生物活性和生物合成途径缺乏系统总结
研究策略
系统检索1968年至2022年6月的文献，对71个苔色酸-倍半萜杂合类化合物按线性、单环和双环类型分类，总结其化学结构、产生真菌、生物活性及生物合成途径
核心内容
该综述系统总结了1968年至2022年6月间文献报道的71个丝状真菌来源的苔色酸-倍半萜杂合类meroterpenoids，按线性、单环和双环骨架对其化学结构进行分类，并梳理了各化合物的产生真菌、生物活性和生物合成途径。分类分析显示这类化合物主要由丝状真菌产生，具有抗肿瘤、抗锥虫、抗菌等多种活性，其中多个化合物表现出显著的药物开发潜力：化合物2对布氏锥虫两种亚种的IC50分别为0.049和0.059 μM，优于现有药物fexinidazole（IC50 0.7–3.3 μM）；化合物59对hDHODH的IC50为74 nM，并对三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231和MDA-MB-468具有亚微摩尔级抑制活性。在生物合成方面，综述阐明了ascofuranone和ascochlorin的完整途径：聚酮合酶合成苔色酸，异戊烯基转移酶AscA连接FPP，随后经还原酶AscB、卤化酶AscD、环氧化酶AscE、萜环化酶AscF和P450单加氧酶AscG的顺序催化完成骨架构建与氧化修饰。这一系统梳理为后续该类天然产物的挖掘、生物合成机制解析及基于结构的药物先导优化提供了重要参考。
创新点
首次系统综述了71个该类化合物，阐明了ascofuranone和ascochlorin的完整生物合成途径，并指出化合物2和59分别作为抗锥虫和hDHODH抑制剂的潜力
研究对象（7）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| Aspergillus oryzae NSAR1 | LL-Z1272β生物合成 | — | 聚酮合酶PKS | 催化 | 异源表达产生苔色酸和ilicicolinic acid B，揭示基本生物合成路线 |
| Acremonium egyptiacum | ascofuranone/ascochlorin生物合成 | ascA | 异戊烯基转移酶AscA | 催化 | 将FPP连接至苔色酸C-3位形成ilicicolinic acid B |
| Acremonium egyptiacum | ascofuranone/ascochlorin生物合成 | ascB | 还原酶AscB | 催化 | 将ilicicolinic acid B的羧酸还原为醛 |
| Acremonium egyptiacum | ascofuranone/ascochlorin生物合成 | ascD | 卤化酶AscD | 催化 | 催化C-5位氯代 |
| Acremonium egyptiacum | ascofuranone/ascochlorin生物合成 | ascE | 环氧化酶AscE | 催化 | 催化C-10'与C-11'环氧化生成共同中间体LL-Z1272α epoxide |
| Acremonium egyptiacum | ascofuranone/ascochlorin生物合成 | ascF | 萜环化酶AscF | 催化 | 催化单环六元环产物ilicicolin C的形成 |
| Acremonium egyptiacum | ascofuranone/ascochlorin生物合成 | ascG | P450单加氧酶AscG | 催化 | 氧化修饰产生ascochlorin或参与ascofuranone分支的C-8'羟基化 |
关键发现
- 自1968年从Ascochyta viciae发现ascochlorin以来，共鉴定71个苔色酸-倍半萜杂合类化合物。化合物1在10 μM时对Jurkat细胞增殖抑制率为71.43%
- 化合物2对T. b. brucei和T. b. rhodesiense的IC50分别为0.049和0.059 μM，强于fexinidazole（IC50 0.7-3.3 μM）
- 化合物3对hDHODH的IC50为1.6 μM
- 化合物12对MCF-7细胞IC50为6.2 μg/mL
- 化合物15-19对hDHODH的IC50为0.39-9.3 μM
- 化合物21对hDHODH IC50为2.03 μM
- 化合物22对TAO的Kf为0.40 nM，对rTAO IC50为1.3 nM
- 化合物33对重组AOX IC50为7.4±3 nM
- 化合物59对hDHODH的IC50为74 nM，且对MDA-MB-231和MDA-MB-468的IC50为0.65和0.48 μM。生物合成方面，PKS合成苔色酸，AscA异戊烯基转移酶连接FPP，AscB还原、AscD氯代、AscE环氧化、AscF萜环化、AscG氧化最终生成ascofuranone和ascochlorin。
研究结论
该综述系统总结了苔色酸-倍半萜杂合类meroterpenoids的研究进展，表明这类化合物主要由丝状真菌产生，具有抗肿瘤、抗锥虫、抗菌等多种活性，其中化合物2和59分别显示出优于现有药物的抗锥虫和hDHODH抑制潜力，是值得关注的药物先导分子。