New Insights Into Artemisinin Regulation
- 作者
- Zongyou Lv, Lei Zhang, Kexuan Tang
- 单位
- Joint International Research Laboratory of Metabolic & Developmental Sciences, Key Laboratory of Urban Agriculture (South) Ministry of Agriculture, Plant Biotechnology Research Center, Fudan- SJTU- Nottingham Plant Biotechnology R&D Center, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China; Department of Pharmaceutical Botany, School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
- 杂志
- Plant Signaling & Behavior（2017）
- DOI
- 10.1080/15592324.2017.1366398
- 所属领域
- 代谢工程
- 关键词
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解决的核心问题
青蒿素在植物中含量低（0.1%-0.8%），生产成本高，需要提高青蒿素含量以满足全球需求。
研究策略
综述了调控青蒿素生物合成的关键因子，包括转录因子、植物激素、转运蛋白和miRNA等，并探讨了通过代谢工程提高青蒿素含量的策略。
核心内容
青蒿素是治疗疟疾的关键药物，但其在青蒿植物中含量极低（仅占干重的0.1%–0.8%），导致生产成本高昂，而疟疾每年仅非洲就造成超43万儿童死亡，亟需提高产量以降低药价。该综述系统梳理了近年在转录水平调控青蒿素生物合成的多层因子，包括AP2/ERF、bHLH、MYB、WRKY等家族转录因子及植物激素信号。关键发现包括：限速酶CYP71AV1的活性由其第479位丝氨酸残基决定；赤霉素能上调FDS、ADS和CYP71AV1的转录并促进毛状体增殖，水杨酸则增强ADS表达并提高青蒿素前体含量；转运蛋白与miRNA被提出为新型调控节点，例如青蒿ABC转运蛋白AaPDR2在烟草中异源表达可增强青蒿酸向质外体的积累，而大肠杆菌外排转运蛋白TolC+MacAB的过表达能使amorphadiene浓度提高三倍以上。综述指出，尽管各调控因子均能独立影响青蒿素积累，但这些因子间的协同网络仍不明确，构建整合的调控模型将是未来进一步提升青蒿素产量的关键方向。
创新点
系统总结了AP2/ERF、bHLH、MYB、WRKY等转录因子家族和新型调控因子（如转运蛋白AaPDR2、miR156-SPL模块）在青蒿素调控中的作用，提出了利用转运蛋白和miRNA提高青蒿素产量的新思路。
研究对象（22）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | ADS | amorpha-4,11-diene synthase | 催化 | 催化FPP转化为amorpha-4,11-二烯 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | CYP71AV1 | cytochrome P450 monooxygenase | 催化 | 限速酶，Ser479决定高活性，催化amorpha-4,11-二烯的连续氧化 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | DBR2 | artemisinic aldehyde Δ11(13) reductase | 催化 | 催化artemisinic aldehyde还原为dihydroartemisinic aldehyde |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | ALDH1 | aldehyde dehydrogenase 1 | 催化 | 催化dihydroartemisinic aldehyde氧化为dihydroartemisinic acid |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaWRKY1 | WRKY transcription factor | 调控 | 受CYP71AV1启动子驱动时比35S启动子更有效提高CYP71AV1转录 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaMYC2 | MYC2 transcription factor | 调控 | 响应茉莉酸，正调控青蒿素生物合成 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AabHLH1 | bHLH transcription factor | 调控 | 正调控青蒿素生物合成 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaMYB1 | MYB transcription factor | 调控 | 连接GA信号与青蒿素生物合成 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaERF1 | AP2/ERF transcription factor | 调控 | 正调控青蒿素生物合成 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaERF2 | AP2/ERF transcription factor | 调控 | 正调控青蒿素生物合成 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaORA | AP2/ERF transcription factor | 调控 | 毛状体特异性，正调控青蒿素生物合成及抗灰霉菌 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaTAR | AP2/ERF transcription factor | 调控 | 调控毛状体发育和青蒿素生物合成 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaNAC1 | NAC transcription factor | 调控 | 增强青蒿素含量并提高干旱和灰霉菌耐受性 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AabZIP1 | bZIP transcription factor | 调控 | 连接ABA信号与青蒿素生物合成，直接调控青蒿素积累 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaHD1 | HD-ZIP IV transcription factor | 调控 | 促进青蒿腺毛起始 |
| 青蒿（Artemisia annua L.） | 青蒿素生物合成 | AaGSW1 | WRKY transcription factor | 调控 | 正调控青蒿素含量 |
| 大肠杆菌（Escherichia coli） | amorphadiene（青蒿素前体）合成与转运 | tolC | outer membrane efflux protein TolC | 转运 | 与MacAB等组成外排泵，过表达可提高amorphadiene产量 |
| 大肠杆菌（Escherichia coli） | amorphadiene合成与转运 | macAB | MacAB ABC-type efflux transporter | 转运 | 过表达tolC+macAB使amorphadiene浓度提高超过三倍 |
| 大肠杆菌（Escherichia coli） | amorphadiene合成与转运 | emrAB | EmrAB MFS efflux transporter | 转运 | 过表达emrAB可增强amorphadiene外排 |
| 大肠杆菌（Escherichia coli） | amorphadiene合成与转运 | emrKY | EmrKY MFS efflux transporter | 转运 | 过表达emrKY可增强amorphadiene外排 |
| 本氏烟（Nicotiana benthamiana） | 青蒿素/倍半萜转运 | AaPDR2 | ABC transporter PDR2 | 转运 | 基因来源青蒿，增强DHAA和AA在本氏烟草叶片质外体的积累 |
| 拟南芥（Arabidopsis thaliana）及广藿香（Pogostemon cablin） | 倍半萜/青蒿素生物合成调控 | MIR156 | — | 调控 | 通过靶向SPL转录因子调节TPS21和PatPTS表达，进而影响倍半萜合成 |
关键发现
['青蒿素在植物中的含量很低，仅0.1%-0.8%', '疟疾每年导致非洲超过43万儿童死亡，青蒿素价格昂贵，需降低成本', 'CYP71AV1是青蒿素生物合成的限速酶，其高活性由第479位丝氨酸残基决定', '过表达大肠杆菌外排转运蛋白TolC+MacAB或EmrAB、EmrKY可使amorphadiene浓度提高超过三倍', '青蒿中ABC转运蛋白AaPDR2在本氏烟草中异源表达可增强DHAA和AA在质外体的积累', 'GA能提高FDS、ADS和CYP71AV1的转录水平并促进毛状体增殖，增加青蒿素积累', 'SA增强ADS表达并提高AN、AA和DHAA含量', 'miR156-SPL模块通过调控TPS21和PatPTS基因表达调节倍半萜合成']
研究结论
尽管转录因子、关键酶、植物激素、miRNA、转运蛋白和外源因子都能调节青蒿素生物合成基因的表达并影响青蒿素含量，但仍需进一步研究这些调控因子之间的网络，以更充分地提高青蒿素产量。