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antiSMASH 8.0: extended gene cluster detection capabilities and analyses of chemistry, enzymology, and regulation

作者
Kai Blin, Simon Shaw, Lisa Vader, Judit Szenei, Zachary L. Reitz, Hannah E. Augustijn, José D.D. Cediel-Becerra, Valérie de Crécy-Lagard, Robert A. Koetsier, Sam E. Williams, Pablo Cruz-Morales, Sopida Wongwas, Alejandro E. Segurado Luchsinger, Friederike Biermann, Aleksandra Korenskaja, Mitja M. Zdouc, David Meijer, Barbara R. Terlouw, Justin J.J. van der Hooft, Nadine Ziemert, Eric J.N. Helfrich, Joleen Masschelein, Christophe Corre, Marc G. Chevrette, Gilles P. van Wezel, Marnix H. Medema, Tilmann Weber
单位
The Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability, Technical University of Denmark; Department of Ecology, Evolution and Marine Biology, University of California; Institute of Biology, Leiden University; Bioinformatics Group, Wageningen University & Research; Department of Microbiology and Cell Science, University of Florida; School of Life Sciences, University of Warwick; VIB-KU Leuven Center for Microbiology; Department of Biology, KU Leuven; Institute of Molecular Bio Science, Goethe-University Frankfurt; Interfaculty Institute of Microbiology and Infection Medicine Tübingen (IMIT), Interfaculty Institute for Biomedical Informatics (IBMI), University of Tübingen; Department of Biochemistry, University of Johannesburg; Senckenberg Gesellschaft für Naturforschung
杂志
Nucleic Acids Research（2025）
DOI
10.1093/nar/gkaf334
所属领域
合成生物学
关键词
NRPSPKSantiSMASHbiosynthetic gene clustergenome miningnatural productssecondary metabolitestailoring enzymesterpene analysis
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解决的核心问题

提升antiSMASH基因组挖掘工具对生物合成基因簇的检测与分析能力，扩展可检测的簇类型，并增强对萜类、修饰酶及模块化酶（NRPS/PKS）的预测功能。

研究策略

通过扩充规则库（从81到101种）、引入新的pHMM和动态profile、合并/更新检测规则、增加萜类分析模块、开发专门的修饰酶信息标签页、改进环状基因组坐标处理，并集成MIBiG 4.0及CollecTF等数据库，实现更全面的BGC预测。

研究路线图

100%
问题：提升BGC检测与分析能力
策略：扩充规则库至101种
策略：新增pHMM与动态profile
关键改造：萜类分析模块
关键改造：修饰酶信息标签页
关键改造：NRPS/PKS域增强
关键改造：环状基因组坐标修复
结果：BGC检测类型增至101种
结论：预测能力与体验显著提升
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核心内容

antiSMASH 8.0在基因组挖掘方面进行了系统性升级，将可检测的生物合成基因簇类型从81种扩展到101种，新增20种检测规则，并采用合并策略优化了硫肽与线性含氮唑肽的规则重叠问题，数据库中约16%的硫肽和29%的线性含氮唑肽调用因此得到更准确的区分。工具重新引入了基于pHMM的萜类合成酶详细分析模块，并新增专门的修饰酶信息标签页，按EC分类展示这些酶并链接至MIBiT数据库。在NRPS/PKS预测方面，加入了β-羟化酶、interface domain和CoA-连接酶域的检测，同时增加了对C/E结构域活性位点的检查，可自动标注失活突变。此外，环状基因组复制起点处BGC断裂或遗漏的问题得到解决，簇相似度改用高中低三档置信水平表示，已知簇比对升级至MIBiG 4.0并整合了CollecTF转录因子结合位点数据。这些改进显著提升了天然产物挖掘的覆盖度和分析深度，尤其增强了修饰酶与调控元件的预测能力。

创新点

['BGC检测规则从81增加到101种，新增20种规则', '重新引入基于pHMM的萜类合成酶/环化酶详细分析', "新增专门的'tailoring'标签页，按EC分类展示修饰酶并链接MITE数据库", 'NRPS/PKS模块检测新增β-羟化酶、interface domain和CoA-连接酶域', 'NRPS C/E结构域活性位点检查，标注失活', '新增PARAS链接用于A结构域底物特异性预测', '解决环状基因组复制起点处BGC断裂/遗漏问题', '改用简化相似度置信水平（高/中/低）表示已知簇相似性', 'KnownClusterBlast/ClusterCompare更新至MIBiG 4.0', '新增转录因子结合位点预测数据集CollecTF']

研究对象（12）

底盘细胞代谢通路基因蛋白功能说明
Streptomyces coelicolor A3(2) geosmin biosynthesis (terpenoid) sc06073 geosmin synthase (bifunctional type 1 terpene synthase) 催化 N端结构域催化FPP→germacradienol，C端催化germacradienol→geosmin；产物链长C15/C12
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis oxyA cytochrome P450 monooxygenase 催化 催化环化反应，与MITE中万古霉素环化酶相似
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis oxyB cytochrome P450 monooxygenase 催化 催化环化反应，与MITE中万古霉素环化酶相似
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis oxyC cytochrome P450 monooxygenase 催化 催化环化反应，与MITE中万古霉素环化酶相似
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis oxyD cytochrome P450 monooxygenase 催化 P450酶
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis bhaA flavin-dependent tyrosine-like hpg halogenase 催化 卤化，对MITE条目同一性100%
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis bmt methyltransferase 催化 甲基化修饰
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis dvaB DegT/DnrJ/EryC1/StrS aminotransferase 催化 氨基转移
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis pgat aminotransferase 催化 氨基转移
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis bhp alpha/beta hydrolase fold protein 催化 水解酶
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis dpgC enoyl-CoA hydratase 催化 水合酶
Amycolatopsis balhimycina balhimycin biosynthesis dpgD enoyl-CoA hydratase 催化 水合酶

关键发现

  1. antiSMASH
  2. 0将可检测的BGC类型从81种增加到101种；硫肽和线性含氮唑肽BGC检测规则合并为新的'azole-containing RiPPs'规则；antiSMASH数据库中约16%的硫肽和29%的线性含氮唑肽BGC调用重叠；修饰酶与MITE序列同一性≥60%时提供交叉链接；簇相似度阈值设置为高≥75%、中50-75%、低15-50%，<15%不再显示；已知簇比对和ClusterCompare更新至MIBiG
  3. 0；转录因子结合位点数据扩展自CollecTF数据库；NRPS/PKS域检测新增siderophore相关β-羟化酶、interface domains和CoA-连接酶域；NRPS C/E结构域活性位点检查可标注失活；环状基因组复制起点处BGC可被正确检测和报告。

研究结论

antiSMASH 8.0通过扩展检测规则、改进萜类与修饰酶分析、增强NRPS/PKS域检测及解决环状基因组问题，显著提升了天然产物基因组挖掘的预测能力和用户体验，继续保持其在该领域的领先地位。