Biologically Active Secondary Metabolites from the Fungi
- 作者
- Gerald F. Bills, James B. Gloer
- 单位
- Texas Therapeutics Institute, The Brown Foundation Institute of Molecular Medicine, The University of Texas Health Science Center at Houston; Department of Chemistry, University of Iowa
- 杂志
- Microbiology Spectrum（2016）
- DOI
- 10.1128/microbiolspec.FUNK-0009-2016
- 所属领域
- 天然产物生物合成
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解决的核心问题
系统总结真菌次级代谢物的多样性、生态功能、生物合成基因簇及其在药物和农业中的应用，探讨如何将基因组信息与代谢产物关联。
研究策略
通过文献综述，结合基因组测序、生物信息学工具（如antiSMASH等）和分析化学技术，梳理真菌次级代谢物生物合成途径和基因簇的研究进展。
核心内容
该论文系统综述了真菌次级代谢物的多样性、生态功能及其生物合成基因簇研究进展。作者结合基因组测序、antiSMASH等生物信息学工具与分析化学技术，梳理了真菌次级代谢物生物合成途径，并重点介绍了通过合成重构在异源宿主中生产真菌药物前体的案例，包括青霉素、麦考酚酸和截短侧耳素等。文中指出，已描述约50万个次级代谢物中约33,500个具有生物活性的微生物代谢物，其中47%为真菌来源。麦考酚酸作为第一个纯化的抗生素，其生物合成基因簇已在构巢曲霉中实现异源表达。研究还揭示了真菌通过辅助HMG-CoA还原酶基因（如lvrA、mlcD）实现对洛伐他汀类药物的自抗性机制，其中mlcD突变菌株对康帕丁敏感性提高200倍。此外，烟曲霉可产生至少7种具抗菌活性的环二肽，而藤仓镰孢菌的赤霉素基因簇包含gps2及cps/ks等关键基因。该综述表明，真菌次级代谢物是药物和农用化学品的重要来源，基因簇异源表达为复杂真菌药物生产提供了可行途径，未来综合运用基因组挖掘与合成生物学将推动新药发现。
创新点
总结了至少三种真菌药物前体（青霉素K和V、麦考酚酸、截短侧耳素）通过合成重构在异源宿主中生产的案例；强调了基因组挖掘和去重复化策略在发现新代谢物中的重要性。
研究对象（7）
| 底盘细胞 | 代谢通路 | 基因 | 蛋白 | 功能 | 说明 |
|---|---|---|---|---|---|
| Aspergillus nidulans | mycophenolic acid biosynthesis | mpaA, mpaC, mpaDE | MpaA, MpaC, MpaDE | 催化 | 通过在构巢曲霉中异源重构麦考酚酸基因簇，明确了MpaA（异戊烯基转移酶）、MpaC（聚酮合酶）、MpaDE（P450-水解酶融合蛋白）的功能 |
| Penicillium brevicompactum | mycophenolic acid biosynthesis | mpaF | MpaF | 催化 | MpaF为抗麦考酚酸的IMPDH同工酶，赋予产生菌自身抗性 |
| Fusarium fujikuroi | gibberellic acid biosynthesis | gps2, cps/ks, P450 genes, desaturase gene | GGPP synthase, CPS/KS, P450 monooxygenases, desaturase | 催化 | 赤霉素基因簇中gps2编码通路特异的GGPP合酶，cps/ks编码双功能环化酶，P450和脱饱和酶负责氧化和引入双键 |
| Aspergillus terreus | lovastatin biosynthesis | lvrA | LvrA | 催化 | lvrA编码额外的HMG-CoA还原酶，使产洛伐他汀的真菌抵抗自身产物 |
| Penicillium citrinum | compactin biosynthesis | mlcD | MlcD | 催化 | mlcD突变体对康帕丁敏感性提高200倍，并导致麦角甾醇水平降低 |
| Aspergillus fumigatus | gliotoxin biosynthesis | gliT | GliT | 催化 | GliT为胶霉毒素还原酶，参与自抗性；破坏gliT使突变株对胶霉毒素敏感且产量下降 |
| Aspergillus oryzae | paxilline biosynthesis | — | — | 催化 | 通过在米曲霉中重构吲哚二萜paxilline的生物合成机器，实现该化合物的完全生物合成 |
关键发现
- 已描述约500,000个次级代谢物，其中约70,000个来自微生物
- 约33,500个生物活性微生物代谢物中约47%（15,600个）为真菌来源。麦考酚酸是第一个纯化的抗生素，其生物合成基因簇在构巢曲霉中异源表达成功。麦角碱在感染植物种子中的浓度可比感染草中高1000倍。构巢曲霉、桔青霉等真菌的辅助HMG-CoA还原酶基因（lvrA、mokG、mlcD）赋予对洛伐他汀/康帕丁的自抗性，其中mlcD突变菌株对康帕丁敏感性增加200倍。烟曲霉可产生至少7种环二肽，多数具有抗菌活性。Fusarium fujikuroi的赤霉素生物合成基因簇包含gps2及cps/ks等基因。
研究结论
真菌次级代谢物是药物和农用化学品的重要来源，基因簇异源表达为生产复杂真菌药物提供了可行途径。未来综合运用基因组挖掘、代谢组学和合成生物学将促进新药发现。